Перелік умовних позначень, символів, одиниць, скорочень і термінів

Таблиця ідентифікаторів

Продовження таблиці ідентифікаторів

Продовження таблиці ідентифікаторів

ВСТУП

     Димедрол один із основних представників антигістамінних лікарських  препаратів в світі. Крім цього він проявляє місцевоанестезуючу, противорвотну дію. Важливою особливістю дифенгідраміну є його седативний ефект, який має деяку схожість з дією нейролептичних речовин; у відповідних дозах він являється снготворним.

     Димедрол використовується при, анафілактичному шоці, кропив'янці, сінній гарячці, сироватковій хворобі, алергічних кон'юнктивітах та алергічних захворюваннях очей, алергічних реакціях, пов'язаних з прийманням ліків, після операційному блюванні. Деколи димедрол призначають як заспокійливий і снодійний засіб.

     В проекті розроблена технологічна схема виробництва β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола. Здійснено матеріальний та тепловий розрахунки, підбір обладнання. Розрахований повітряний душ, розроблені заходи, які направлені на створення у цеху здорових і безпечних умов праці, охорони навколишнього середовища. Також була складена тарифна сітка підприємства, калькуляція на продукцію та фонд оплати праці. Виробництво автоматизовано, та здійснено вибір засобів управління і контролю процесом.

Дане виробництво передбачається розмістити на двох поверхах виробничого приміщення. Все обладнання розташовується на двох поверхах стандартної каркасної будівлі і технологічній площадці між першим та другим поверхом на висоті 3,0 м.

1. Обґрунтування та вибір способу технологічної схеми виробництва

Виробництво препарату димедрол є малотоннажним – 36 т/рік. Необхідна сировина та інші виробничі ресурси є в доступних кількостях, потрібних для виробництва такого обсягу. Завдяки чому можна отримати продукт заданої чистоти та якості.

Димедрол має широке застосування, тому очікується значний попит на дану продукцію.

Для організації виробництва препарату було обрано періодичну схему процесу, оскільки безперервне виробництво є багатотоннажним, а виробництво великої кількості продукту є економічно недоцільним.

2. Характеристика продукції та сировини

2.1. Характеристика продукції

Цільовим продуктом виробництва, описаного в даному дипломному проекті, є β-диметиламіноетиловий етер бензгідрола.

Галузь застосування: фармацевтична промисловість.

Емпірична формула: C₁₇H₂₁NO

Структурна формула:

Молекулярна маса: 291,822 г/моль.

Температура кипіння 150-156°С (5 мм)

Характеристики гідрохлорида β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола:

Білий дрібнокристалічний порошок, без запаху або з ледве відчутним запахом, гіркого смаку, викликає на язиці відчуття оніміння. Гігроскопічний. Дуже легко розчинний у воді, легко розчинний у спирті і хлороформі. Мало розчинний в діетиловому етері та бензолі.

Температура плавлення: 166-170°.

2.2. Характеристика сировини

Таблиця 2.2.1.

Характеристика сировини і продукту

3. Характеристика прийнятого методу виробництва. Хімізм та теоретичні основи і обґрунтування норм технологічних режимів

3.1. Хімізм утворення цільового продукту реакції

Процес отримання β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола періодичний та здійснюється в 2 стадії. В даному дипломному проекті було розглянуто першу стадію.

Першу стадію синтезу димедролу здійснюють взаємодією бензгідролу з β-диметиламіноетилхлоридом гідрохлоридом та сухим гідроксидом натрію в результаті чого утворюється β-диметиламіноетиловий етер бензгідрола:

Другу стадію синтезу здійснюють переведенням β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола в гідрохлорид – димедрол:

В даному дипломному проекті було розроблено технологічну схему промислового виробництва першої стадії процесу – синтез β-диметиламіноетилового етеру бензгідролу.

Бензгідрол, подрібнений гідроксид натрію і β-диметиламіноетилхлорид гідрохлорид змішують при температурі 70-90°С протягом 40-50 хвилин. Реакційну масу перемішують при 80°С 4 години, охолоджують до 30-40°С, додають воду і толуол, перемішують і толуольний шар відділяють від водного, який другий раз екстрагують толуолом. Об’єднанні толуольні екстракти обробляють 15% соляною кислотою при температурі не вище 20°С і промивають водою до нейтрального середовища. Воднокислий шар залужнюють при охолодженні (20°С) до рН 10,0-11,0 розчином гідроксиду натрію і екстрагують толуолом. Екстракт піддають азеотропній сушці, толуол відганяють, залишок переганяють, т. кип. 150-156°С (5 мм). Отримують β-диметиламіноетиловий етер бензгідрола в вигляді світло-жовтої маслянистої рідини зі специфічним запахом аміну з виходом 78% в перерахунку на бензгідрол.

Таблиця 3.1.1

Норми технологічного режиму

Синтез β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола

Екстракція

Обробка соляною кислотою

Залужнення водного шару і екстракція

Азеотропна сушка та відгонка розчинника

Перегонка у вакуумі

3.2. Оцінка впливу умов на проведення реакції, на селективність та швидкість протікання процесу

Синтез β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола відбувається досить легко. За умови дотримування оптимальних параметрів проведення процесу вдається досягти 78 %-го виходу. Розглянемо основні фактори, які впливають на перебіг даного процесу.

Вплив температури

Реакція утворення β-диметиламіноетилового етеру бензгідролу відбувається у розплаві самого бензгідролу, який плавиться за температури 65-68°С. Оскільки сам процес ендотермічний, то при підвищенні температури рівновага зміститься в сторону утворення продуктів, але це призведе до більших енергетичних затрат, тому процес проводять за оптимальної температури –  80°С. Для цього у сорочку реактора подаємо пару.

Вплив якості вихідних речовин

Вихідними речовинами є бензгідрол, β-диметиламіноетилхлорид гідрохлорид, гідроксид натрію, вода та толуол. Їх якість та склад відповідати відповідним ГОСТам (див. табл. 2.2.1). Чистота вихідних компонентів сприяє утворенню β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола з мінімальною кількістю домішок та побічних продуктів.

Співвідношення реагентів

Співвідношення реагентів має відповідати методиці (на 1 моль бензгідролу беруть 1,5348 моль β-диметиламіноетилхлориду гідрохлориду та 4,0305 моль гідроксиду натрію).

Перемішування

Синтез β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола відбувається при перемішуванні, щоб запобігти нерівномірності перетворення вихідних речовин.

3.3. Механізм утворення цільового продукту реакції

Процес утворення β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола проходить за механізмом бімолекулярного нуклеофільного заміщення (S_N2). При цьому реакція проходить в одну стадію, без утворення проміжного інтермедіата, тобто атака нуклеофіла і відщеплення відхідної групи проходить одночасно. Механізм можна зобразити наступним чином:

Високий вихід даної реакції можна обґрунтувати тим, що вона проходить не в розчині, а в розплаві бензгідрола, в якому відсутні протони. Аніон 1, який утворюється з бензгідрола під дією гідроксиду натрію, атакує молекулу β-диметиламіноетилхлориду 2. Одночасно відбувається відщеплення хлораніону, який зв’язується гідроксидом натрію, і таким чином утворюється вихідна сполука 4.

3.4. Альтернативні методи одержання цільового продукту та оцінка доцільності їх реалізації

Існує чотири альтернативних методи отримання β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола :

В даному методі при взаємодії бензгідрохлориду з β-диметиламіноетанолом в одну стадію утворюється гідрохлорид β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола . І хоча вихідні речовини в даному варіанті дешевші, та отриманий продукт утворюється технічний, заданої чистоти не можна досягнути навіть після перекристалізації (т. пл. 159-164°С, тоді як т. пл. фармакопейного препарату становить 168-169°С).

Даний метод не задовольняє нас тим, що потрібно використовувати великі кількості дорогої п-толуолсульфокислоти, продукт також утворюється технічний (після переведення в гідрохлорид т. пл.166-170°С ).

Дана реакція повністю аналогічна з розглянутою нами, за умови переведення бензгідрола в його тозилат – що підвищує вартість кінцевого

продукту.

         Даний метод отримання передбачає використання дорогих та вибухо-пожежонебезпечних реагентів та каталізаторів (такі як нікель Ренея, водень, алюмогідрид літію).

Отже можна зробити висновок, що всі розглянуті альтернативні методи є не такими ефективними як розглянутий в даному проекті, а отже обраний метод виробництва β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола є оптимальним.

3.5. Можливі області застосування отриманого продукту та оцінка масштабів виробництва

β-диметиламіноетиловий етер бензгідрола є сировиною для виготовлення β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола гідрохлорида, який використовується в якості препарату Димедрол або з іншими речовинами в складі багатьох протигістамінних препаратів. Обраний масштаб виробництва у розмірі 36 т/рік має повністю задовольнити попит на ринку, про що свідчить проведенні економіко-статистичні дослідження.

3.6. Методи контролю якості вхідних, проміжних речовин та товарного продукту та оцінка їх точності

Висока якість вихідної сировини є запорукою високого ступеню конверсії та високої якості отриманого товарного продукту. Тому наявність лабораторій вхідного та вихідного контролю як отриманих, так і вихідних речовин є невід¢ємною частиною будь-якого хімічного виробництва, а наявність адекватних методик контролю – запорукою його успішної роботи.

Всі реагенти, проміжні речовини та продукт мають контролюватись за відповідним ГОСТом згідно з їх паспортом якості.

3.6.1. Методи контролю якості β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола

Вміст β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола в продукті може бути визначений за допомогою газового хроматографа зі скляним капіляром, що був попередньо відкалібрований.

Також вміст β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола можна визначити за допомогою рідинної хроматографії попередньо перевівши його в гідрохлорид (нерухома фаза – основнодеактивований силікагель; рухома фаза – суміш 35% ацетонітрилу і 65% 5,4 г/л розчину калію дигідрофосфату доведеного до рН 3,0 фосфорною кислотою; детектор – УФ-спектрофотометр (довжина хвилі –  220 нм).

Також чистота може бути визначена за температурою плавлення – для гідрохлориду β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола вона становить 168 - 172°С. Температуру кристалізації визначають по ГОСТ 18995.3-73.

3.6.2. Методи контролю якості β-диметиламіноетилхлориду гідрохлориду

Дана речовина це білий або ледь жовтуватий кристалічний гігроскопічний порошок.

Чистоту речовини можна визначити за допомогою прямого титрування стандартним розчином гідроксиду натрію в присутності індикатора метилового червоного. Також для визначення якості даної сполуки можна провести елементний аналіз.

Чистоту також можна підтвердити за допомогою виміру температури плавлення – вона для β-диметиламіноетилхлориду гідрохлориду становить 201-204°С.

3.6.3. Методи контролю якості бензгідрола

Бензгідрол являє собою тонкі голчасті кристали з температурою плавлення 65-67°С та температурою кипіння 297-298°С. Чистоту речовини можна визначити за допомогою виміру температури плавлення. Методом інструментального аналізу є газова хроматографія з УФ детектором. Проходження реакції можна контролювати за допомогою тонкошарової хроматографії. Температуру кипіння визначають по ГОСТ 18995.6-73.

3.6.4. Методи контролю якості води дистильованої

Якість дистильованої води контролюється. Згідно з ГОСТ 6709-72, при цьому, обмеження накладаються на вміст солей(амонію, алюмінію, заліза, кальцію, міді, свинцю, цинку у формі хлоридів, нітратів та сульфатів), питому електричну провідність, рівень рН. Аналіз якості води проводиться електронними приладами контролю якості води. Перш за все перевіряють електропровідність(діелектрична проникність не більше 5∙10^-4 См/м)
Перевірка рН здійснюється рН-метром( рН=5,4-6,6) . Перевірка масової концентрації сухого залишку здійснюється методом випарювання води та зважування залишку.

3.6.5. Методи контролю якості гідроксиду натрію

Проби гідроксиду натрію відбирають згідно ГОСТ 3885. Маса середньої проби повинна бути не менше 650 г. Для проведення аналізу готують розчин наступним чином: 50 г препарату переміщують у фарфоровий стакан та додають дистильовану воду, що не містить вуглекислоти. Розчин переносять у мірну колбу, після охолодження доводять розчин до мітки (200 мл) та перемішують. Надалі визначають частку гідроксиду натрію та гідрокарбонату натрію. 10 см³ розчину  поміщають у колбу, що вже містить 90 см³ води, до розчину додають 2,5 см³ хлориду барію, закривають пробкою, перемішують. Через 5 хвилин до розчину додають кілька крапель фенолфталеїну та титрують з бюретки розчином соляної кислоти 1 моль/дм³ до зникнення кольору. Надалі додають 2 краплі метилового оранжевого та титрують при енергійному перемішуванні з бюретки розчином соляної кислоти 0,1 моль/дм³ до переходу жовтого кольору в оранжевий.

Масову частку гідроксиду натрію визначають за формулою:

Х=V·0,04·100

V – об’єм розчину соляної кислоти концентрації 1 моль/дм³ , витраченої на титрування в присутності фенолфталеїну.

0,04 – маса гідроксиду натрію, що відповідає 1 см³ розчину соляної ксилоти концентрації 1 моль/ дм³, г.

Масову частку гідрокарбонату натрію в % знаходять по формулі:

Х=V·0,0053·100

де V – об’єм розчину соляної кислоти концентрації 0,1 моль/дм³ , витраченої на титрування в присутності метилового оранжевого.

0,0053 – маса гідрокарбонату натрію, що відповідає 1 см³ розчину соляної ксилоти концентрації 0,1 моль/ дм³, г.

За результат аналізу гідроксиду натрію приймають середнє арифметичне результатів двох паралельних дослідів, розходження між якими не більше 3%.

За результат аналізу гідрокарбонату натрію приймають середнє арифметичне результатів двох паралельних дослідів, розходження між якими не більше 10%.

3.6.6. Методи контролю якості толуолу

Якість толуолу визначають фізичними чи фізико-хімічними інструментальними методами аналізу: кольром, температурою кипіння, густиною, газорідинною хроматографією. ГОСТ 2706.2-74 є діючим стандартом та встановлює хроматографічний метод виявлення основної речовини та домішок. Предметами контролю є температура кипіння та густина. Густину перевіряють ареометром або пікнометром згідно ГОСТ 3900-85.

3.6.7. Методи контролю якості соляної кислоти

Вміст кислоти визначається прямим титруванням стандартним розчином лугу в присутності індикатора метилового червоного. В колби для титрування вміщують аліквотні об’єми розчину, що аналізується Vп, з мірної колби Vк додають 1-2 краплі відповідного індикатора і титрують 5-7 проб стандартним розчином лугу. За результатами титрування розраховують середню витрату титранту і розраховують маса кислоти (в г) по концентрації титранта за наступною формулою:

4. Опис технологічної схеми виробництва

         Технологічна схема представлена на двох кресленнях. Основна реакція відбувається в реакторі 1. В даний реактор поз.  1 ємкістю 0,25 м³ з якірною мішалкою завантажуються бензгідрол, β-диметиламіноетилхлорид гідрохлорид та гідроксид натрію. В оболонку реактора подається пар 0,63 МПа і суміш нагрівається до 90°С до повного розплавлення бензгідролу (приблизно 1 год) та витримується протягом 4 годин при температурі 80°С до повного проходження реакції. Після цього розплав тиском азоту перевантажується зі супутником в реактор поз.  3 ємкістю 0,4 м³ який оснащений пропелерною мішалкою та оболонкою, в яку для охолодження подається вода оборотна. Коли температура суміші опуститься до 30°С в реактор з мірника поз.  8 подається дистильована вода, а зі збірника поз. 11 через мірник поз. 12 за допомогою відцентрового насоса – толуол для екстракції. Після екстракції толуольний шар збирають в збірник поз.  6, а водний в апараті поз.  5, з якого його назад його повертають для другої екстракції. Нова порція толуолу подається вже через мірник поз.  9. Після розділення шарів об’єднані толуольні екстракти за допомогою відцентрового насоса перевантажують в реактор поз.  23 об’ємом 0,63 м³. В цей же реактор при охолодженні водою оборотною приливають 15% розчин соляної кислоти з збірника поз. 15 через мірник поз. 24. Розчин заданої концентрації готується в реакторі 16 за допомогою збірників поз. 14 та поз. 15 а також мірників поз. 17 та поз. 18. Після досягнення рН 3,0 суміш розділяють, водний шар збирають в збірник поз. 21, а толуольний промивають дистильованою водою з мірника поз. 25. Водний щар перевантажують за допомогою відцентрового насоса в реактор поз. 28 об’ємом 0,63 м³. В цей же реактор при охолодженні водою оборотною дозується гідроксид натрію 42% зі збірника поз. 34 через мірник поз. 30. Після доведення до рН 11 суміш розділяють і органічний шар збирають в збірник поз. 31, а водний шар ще двічі екстрагують толуолом з мірника поз. 29. Органічний екстракт переносять в куб поз. 35 де його сушать методом азеотропної сушки використовуючи теплообмінник поз. 40, флорентійську посудину поз. 39 та збірник води поз. 37. Сам куб обігрівається парою 0,63 МПа. Після повної відгонки води відганяють основну частину толуолу в збірник поз. 38, а куб переносять в реактор поз. 41, де проводять вакуумну перегонку. В рубашку куба запускають ВОТ з температурою 230°С. Летку фракцію збирають в збірник поз. 43, а основну – в збірник поз. 44, звідки вона направляється на наступну стадію.

5. Матеріальний баланс

5.1 Розрахунок матеріальних потоків

Потужність виробництва складає 36 т/рік.

Тривалість найдовшої операції 12 годин.

Робочих днів на рік – 300.

Операцій на рік :

Операційна потужність:

,

де N_Р – річна потужність виробництва, кг/рік; Т – тривалість найдовшої стадії, год; а – кількість робочих днів на рік.

Блок-схема матеріального балансу

Сумарний вихід по всіх стадіях:

k_Σ = k₁∙ k₂∙ k₃∙ k₄∙ k₅∙ k₆∙ k₇∙k₈=1∙0,95∙1∙1∙0,95∙1∙1∙0,8643=0,78

Хімізм виробництва препарату

Вихід по першій стадії 78%, по другій – 88%. Сумарний вихід становить 68,64%

Розрахунок потоку основного реагенту (бензгідролу):

,

де N_ДМ – операційна потужність по димедролу, кг/опер.; f_Ц – масова частка димедролу в готовому продукті; М_БГ – молярна маса бензгідролу, кг/кмоль; η – стехіометричне співвідношення потоків; f _БГ– масова частка бензгідролу в сировині; М_ДМ – молярна маса димедролу, кг/кмоль; k_Σ - сумарний вихід по стадіях.

Маса бензгідролу в потоці:

де   – маса потоку бензгідролу, кг/опер.;  – масова частка бензгідролу.

Завантаження компонентів за методикою наведені в таблиці 5.1.1.

Таблиця 5.1.1

Розрахунок потоку β-диметиламіноетилхлориду гідрохлорида

де - маса потоку бензгідролу; - множник, що відповідає масовому співвідношенню бензгідролу та β-диметиламіноетилхлориду гідрохлорида на вході в реактор.

Маса інертів в потоці бензгідролу:

Маса β-диметиламіноетилхлориду гідрохлорида в потоці:

де   – маса β-диметиламіноетилхлориду гідрохлорида, кг/опер.;  – масова частка β-диметиламіноетилхлориду гідрохлорида в його потоці.

Маса інертів в потоці β-диметиламіноетилхлориду гідрохлорида:

Розрахунок потоку гідроксиду натрію

де - маса потоку бензгідролу; - множник, що відповідає масовому співвідношенню бензгідролу та гідроксиду натрію на вході в реактор.

Маса гідроксиду натрію в потоці:

де   – маса гідроксиду натрію, кг/опер.;  – масова частка гідроксиду натрію в його потоці.

Маса інертів в потоці гідроксиду натрію:

5.1.1. Розрахунок стадії синтезу β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола

В основному реакторі відбуваються 2 реакції. Основна реакція:

Основним компонентом є бензгідрол, тому в ході даної реакції він витрачається повністю.  Вихід цільового продукту (β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола) по даній стадії становить k₁=1.

Таким чином, кількість бензгідролу, що вступив в реакцію, дорівнює його кількості на вході в реактор:

Відповідно до стехіометрії реакції було розраховано кількості всіх компонентів, що вступили в реакцію.

Кількість β-диметиламіноетилхлориду гідрохлорида, що вступила в реакцію:

Кількість β-диметиламіноетилхлориду гідрохлорида, що не прореагувала:

Кількість гідроксиду натрію, що вступила в реакцію:

Кількість β-диметиламіноетилового етеру бензгідролу, що утворилась:

Кількість хлориду натрію, що утворилась:

Кількість води, що утворилась:

Побічна реакція:

Кількість β-диметиламіноетилхлориду гідрохлорида що вступив в дану реакцію буде рівна тій, що не прореагувала в основній реакції.

Кількість гідроксиду натрію, що вступила в реакцію:

Кількість β-диметиламіноетанолу, що утворилась:

Кількість хлориду натрію, що утворилась:

Кількість води, що утворилась:

Кількість гідроксиду натрію, що не прореагувала ні в першій, ні в другій реакції:

Складаємо таблицю матеріального балансу стадії синтезу β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола.

Таблиця 5.1.1.1

5.1.2. Розрахунок стадії екстракції β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола

За лабораторною методикою на 1 кг бензгідролу необхідно взяти 1л толуолу та 1 л води, для повторної промивки беруть 0,15л толуолу. Згідно з розрахованою вище кількістю бензгідролу, необхідна кількість толуолу становить:

 де - густина толуолу.

Кількість води для становить:

 де - густина води.

Кількість толуолу для другої екстракції становить:

 де - густина толуолу.

Приймемо що:

1. Під час екстракції толуолу в воді залишається 0,5% від маси води. Тоді маса толуолу:
2. Весь β-диметиламіноетанол переходить у водний шар.
3. 95% β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола переходить в органічний шар. Тоді маса в толуолі:

Маса β-диметиламіноетилового етеру бензгідрола в воді буде складати:

4. Води в толуолі залишається 1% від маси толуолу.
5. Кількість інертів, яка залишається у толулольному шарі рівна 60%

Складаємо таблицю матеріального балансу стадії екстракції

Таблиця 5.1.2.1

5.1.3. Розрахунок стадії обробки соляною кислотою