ТЕМА 3. Иммунное воспаление и инфекционные болезни.

ВИЧ инфекция: імунопатогенез, иммунодиагностика, иммунокоррекция.

Актуальность темы Одной из основных функций иммунной системы является распознавание и уничтожение тел и веществ, несущих признаки чужеродной генетической информации, включая возбудителей инфекционных болезней. При формировании антиинфекционной резистентности в организме развиваются специфические и неспецифические механизмы. Их взаимодействие подвержено определенной временной последовательности и характеризуется синергизмом взаимногоусиления.

С момента описания первых случаев ВИЧ и СПИД и идентификации вируса в начале 80-х годов ХХ столетия заболевания приобрело характер пандемии. По оценкам UNAIDS в 2008 г. в мире насчитывалось больше 40 млн ВИЧ-инфекцированных. В первый раз ВИЧ-инфекция на Украине была зарегистрирована в 1987 г. До 1994 р в стране отмечались низкие темпы развития эпидемии, доминировал гетеросексуальный путь распространения инфекции. За период из 1987 г. по 1994 г. было зарегистрировано 183 ВИЧ-инфефированных граждан Украины. Из 1995 г. по 1997 г. состоялось лавинообразное распространение Вич-инфекции среди потребителей инъекционных наркотиков во всех областях Украины.

Общая цель: Изучение механизмов иммунной защиты от инфекционных факторов (бактерии, вирусы, грибки, паразиты), особенностей иммунного ответа при остром и хроническом воспалительном процессе, иммунопатогенеза при ВИЧ-инфекции и иммунологияеских методов их выявления и контроля.

Задания для проверки начального уровня знаний.

1. Укажите основные механические факторы, которые зашкоджують проникновению инфекционного возбудителя в организм при наличии иммунодефицитного состояния.

A) Целостный кожный покров.

B) Механическое удаление возбудителя инфекции из организма с секретами: селезенки, потом, назальным секретом, слизью бронхов.

C) Ни один из указанных вариантов ответа.

2. Для предупреждения проникновения в организм возбудителя инфекции при иммунодефицитном состоянии большее значение имеет секрет потовых, сальных и слизевых желез, который имеет.

A) Низкое значение рН - кислая среда.

B) Нейтральная среда.

C) Высокое значение рН- щелочная среда.

3. По определению И.И. Мечникова, какими двумя типами клеток осуществляется захват и переваривание микроорганизмов - фагоцитоз?

A) Полиморфноядерными нейтрофилами и макрофагами.

B) Эозинофилами и базофилами.

C) Гранулоцитами и плазматическими клетками.

D) Микро- и макрофагами.

4. В интересах которого из перечисленных патологических состояний свидетельствует высокий титр антител к стрептолизину О?

A) Хронический гломерулонефрит.

B) Ревматоiдний артрит.

C) Недавно перенесена стрептококковая инфекция.

D) Системная красная волчанка.

5. Какие из приведенных утверждений верно описывает механизм противовирусного действия интерферона?

A) Интерферон формирует покрытие поверхности клеток, предупреждая таким образом пенетрацию вируса.

B) Интерферон непосредственно лизирует вирус во внеклеточной среде.

C) Интерферон уничтожает вирус, который попадает в клетку.

D) Интерферон действует через геном клетки, активуя продукцию противовирусных белков.

6. Стремительное развитие иммунной недостаточности при СПИДе обусловлено:

A. Поражением CD4-клеток вирусом иммунодефицита

B. Присоединением вторичной инфекции, обусловленной условно патогенным возбудителем

C. Уничтожением Т-хелперов вирусом иммунодефицита

D. Ни одним из перечисленных механизмов

E. Всеми перечисленными механизмами

7. Определите возможные пути распространения приобретенного иммунодефицита, обусловленного РНК-содержащим ретровирусом.

A. Половым путем

B. Парентеральным путем при переливании цельной крови и отдельных ее компонентов

C. Трансплацентарном от матери к плоду

D. Ни одним из перечисленных путей

E. Всеми перечисленными путями

8. Наблюдается ли при СПИДе гипергамаглобулинемия и повышено количество В-клеток?

A. Да

B. Нет

C. В большинстве случаев

D. В меньшинстве случаев

E. Только в у лиц младше 60 лет

9. Укажите наиболее существенные клинические признаки СПИДа:

A) Пневмоцистна пневмония

B) Диспепсия, длящаяся больше месяца

C) Лихорадка, длящаяся больше месяца

D) Потеря веса больше, чем на 10%

E) Лимфоаденопатия

F) Ни один из указанных признаков.

10. Какие условно патогенные микроорганизмы чаще могут быть причиной летального конца при СПИДе?

A) Цитомегаловируси

B) Вирус Эпштейна-Барра

C) Вирус простого герпеса

D) Грибы кандида

E) Грибы криптококи

F) Токсоплазми

G) Пневмоциста карини

H) Ни один из указанных возбудителей

Верные ответы на вопросы: 1 AB, 2 A, 3 D, 4 C, 5 D, 6 AB, 7 ABC, 8 C, 9 ABCDE,              10 ABCDEFG.

Источники учебной информации

1. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник/ Г.М. Дранік, О.С. Прилуцький, Ю.І. Бажора та ін. ; за ред. проф. Г.М. Драніка.- К.: Здоров’я, 2006.- 888 с.

2. Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В. Клінічна імунологія і алергологія.- Вынниця: Нова книга, 2006, 504 с. 

3. Андрєйчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005.- 372 с.

4. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие/ Под ред. А.В. караулова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2002.- 651 с.

5. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 376 с.

6. Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология, пер с англ. – М.: БИНОМ.Лаборатория знаний, 2007.- 329 с.

8. Кравченко Е.М., Иванищев В.Н. ВИЧ-инфекция и иммунная система: их взаимодействие и последствие.// Клиническая иммунология, аллергология, инфектология.- 2009, №3(22).- С.23- 28.

9. Змушко Е. И., Белозеров Е. С. ВИЧ-инфекция: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2000. – 320 с.

10. Змушко Е. И. Клиническая иммунология: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2001. – 576 с.

11. Запорожан В.М., Аряєва М.Л. ВІЛ-інфекція і СНІД. – К.: «Здоров’я», 2004. – 636 с.

12. Покровский В. В., Ермак Т. Н., Беляева В. В., Юрин О. Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. – 496 с.

13. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А.
ВИЧ-инфекция. - СПб., 2004. - 696 с.

14. Бобкова М.Р. Иммунитет и ВИЧ-инфекция. — М.: Олимпия Пресс, 2006.-240 с.

15. Шувалова Е.П. Инфекционные болезни. - М.: Медицина, 2001.-324 с.

16. Антоняк СМ., Щербинська A.M. Клінічний протокол антире-тровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих і підлітків. — «Міжнародний альянс з ВІЛ/СН ІД в Україні», 2004. - 112 с.

Ориентировочная основа действия

Механизмы иммунной защиты при бактериальных, грибковых и протозойных инфекциях

Неспецифический иммунитет Первым барьером на пути проникновения возбудителя болезни ворганизм хозяина является кожа и слизистая оболочка. Слущивание ороговевшего эпителия, присутствие на коже жирных кислот, выделения сальных желез, функция мерцательного эпителия слизистых, наличие лизоцима, ингибиторов размножения бактерий и вирусов в секретах обусловливают уничтожение возбудителей. Однако главным механизмом защиты является фагоцитоз. При этом не все захваченные клетки погибают, например микобактерии,  бруцеллы, сальмонеллы, листерии  могут нетолько сохраняться в фагоцитах, но и в ряде случаев размножаются там. Некоторые бактерии (капсульные формы пневмококков) вообще почти не фагоцитируются.

Клеточные механизмы неспецифической невосприимчивости (фагоцитоз) сочетаются с гуморальными факторами. Это — лизоцим, интерферон, альтернативный  путь активации комплемента. Последняя реакция обусловлена бактериями, вирусами, грибами, эндотоксинами, развивается непосредственно после внедрения инфекционного агента.

Специчический иммунитет Поскольку микроорганизмы обладают разнообразными антигенными детерминантами, то в организме спустя определенный период времени развивается специфический поликлональный иммунный ответ. При этом входные ворота инфекции и особенности возбудителя определяют, какая форма иммунной реактивности — клеточная или гуморальная — будет реализована. Внедрение в организм возбудителей, размножающихся внеклеточно, как правило, индуцирует гуморальный иммунитет. Инфекции, вызванные патогенами, способными размножаться внутриклеточно, — клеточный.

Продолжительность иммунной защиты может быть пожизненной (корь, коклюш) или ограниченной (грипп). В обоих случаях ответственными за это являются долгоживущие клетки иммунологической памяти.

Таким образом, в развитии специфического антиинфекционного иммунитета можно выделить четыре стадии: 1) индукции (афферентную); 2) иммунорегуляторную (пролиферативную); 3) эффекторную (продуктивную); 4) формирования иммунологической памяти (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика стадий антиинфекционного иммунитета

(по Н. В. Медуницину)

Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях

Иммунный ответ при инвазии внеклеточных микроорганизмов Иммунный ответ, направленный против внеклеточно паразитирующих бактерий (стафилококки, стрептококки, клостридии, возбудители дифтерии, кишечных инфекций и др.), а также некоторых крупных вирусов (кори, полиомиелита), преследует две цели: элиминацию самих возбудителей и нейтрализацию их токсинов.

Большинство возбудителей бактериальных инфекций, размножающиеся внеклеточно, обусловливают образование специфических антител, которые связываются с поверхностью бактерий и в присутствии комплемента вызывают цитотоксические реакции (бактериолиз). Кроме того, нагруженные антителами или комплементом бактерии легко подвержены фагоцитозу (опсонизация).

Таким образом, главную протективную роль в иммунном ответе против бактериальных инфекций играет гуморальный иммунный ответ, проявляющийся синтезом специфических антител - иммуноглобулинов. В реализации такого ответа участвуют В-лимфоциты, Т-хелперы (CD4 Т-лимфоциты) и антиген-представляющие клетки.

Специфические Т-клеточные рецепторы (TcR) способны распознавать чужеродный антиген только в комплексе с собственными клеточными антигенами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на поверхности вспомогательных антигенпредставляющих клеток. Професиональными АПК организма являются макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты. Их роль в различных типах иммунного ответа неодинакова. Так, в гуморальном иммунном ответе в основном функцию АПК осуществляют В-лимфоциты. В-лимфоциты способны распознавать антиген в растворе и связывать белковые, полисахаридные и липопротеидные растворимые антигены с помощью специфических IgМ-рецепторов (а также рецепторов CR1 к C3b-компоненту комплемента, который в свою очередь может быть связан с микробом), тогда как CD4 Т-лимфоциты могут распознать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов в комплексе с молекулами MHC II класса. Таким образом, чтобы Т-лимфоцит распознал антиген и активировался, необходим "процессинг” антиген/MHC II антигенпредставляющей клеткой. При этом антиген фагоцитируется АПК и расщепляется в кислой среде фаголизосомы. Среди образовавшихся фрагментов идет отбор по способности комплексироваться с молекулами MHC II, пресинтезированными в эндоплазматическом ретикулуме той же клетки. Специальная молекула - шаперон - переносит MHC II внутрь эндосомы, где и образуется ее комплекс с пептидом, который далее презентируется на мембране клетки. Комплекс антигенного пептида с MHC II распознается TcR при участии корецепторной молекулы CD4. Причем начальный контакт между АПК и Т-лимфоцитом обеспечивается взаимодействием адгезионных молекул B7 и CD28, которые играют также роль костимулирующих факторов. Дополнительным сигналом активации CD4 Т-лимфоцита служит выделяемый активированной антигенпредставляющей клеткой IL-1b. IL-1b продуцируется многими клетками организма в ответ на инфекцию, действие микробных токсинов, воспалительных агентов, некоторых других цитокинов, активированных компонентов комплемента и обладает способностью стимулировать Т- и В-лимфоциты, повышать продукцию гепатоцитами острофазных белков, продукцию и секрецию других цитокинов различными клетками, усиливать клеточную пролиферацию.

После активации в результате распознавания антигена CD4 Т-лимфоцит дифференцируется в Т-хелпер (Тх). Причем, при гуморальной форме иммунного ответа, осуществляемой против внеклеточных инфекционных агентов, наблюдаются реакции воспаления в рыхлой соединительной ткани. В ней участвуют базофилы и тучные клетки, которые при активации выделяют интерлейкин-4. В присутствии IL-4 CD4 Т-лимфоциты (Тх₀) дифференцируются в Т-хелперы II типа (Тх₂) и начинают сами синтезировать IL-4, который является главным фактором роста Тх₂ и В-лимфоцитов. В результате образуется клон Тх₂, способных активировать специфические В-лимфоциты, связавшие конкретный антиген, вызвавший данный иммунный ответ. При этом Тх₂ распознает с помощью CD4 молекулы антиген, ассоциированный с MHC II, адгезионными молекулами в данном случае являются CD40L и CD40. Вторым сигналом для активации В-лимфоцитов служит выделяемый Тх₂ IL-4, а также необходимо присутствие на мембране В-лимфоцитов иммуноглобулинового рецептора, связанного с антигеном. Активированные Тх₂ специфические В-лимфоциты начинают усиленно продуцировать соответствующие по специфичности антитела - иммуноглобулины.

Антитела могут участвовать в различных способах элиминации инфекционных агентов: опсонизации бактерий и усиления их фагоцитоза через FcR и CR1-рецепторы фагоцитов; нейтрализации бактериальных экзотоксинов; активации системы комплемента с последующим действием ее мембраноатакующего комплекса. Кроме того, специфические антитела класса IgA, присутствующие на поверхности слизистых оболочек (sIgA), препятствуют колонизации поверхности слизистых бактериями и участвуют в нейтрализации их токсинов.

Формирование механизмов саногенеза (выздоровления) при различных бактериальных инфекциях лежит в основе некоторых особенностей иммунитета, возникающего в течение таких заболеваний.

Так, при бактериальных инфекциях, возбудители которых продуцируют экзотоксин (дифтерия, столбняк ботулизм, газовая гангрена и др.) ведущую роль в формировании иммунитета играют образующиеся в организме антитела (антитоксины). Взаимодействие молекулы антитоксина и молекулы токсина может приводить к разным результатам:

• Блокаде рецепторного участка молекулы токсина и, вследствие этого, ограничению фиксации токсина на рецепторах клеток-мишеней;
• Прямой нейтрализации каталитического (энзиматического, токсического) участка молекулы токсина;
• к образованию иммунного комплекса с нейтрализацией токсического, рецепторного и (или) транслокационного участков (субъединиц) токсина. Такие комплексы фагоцитируются и утилизируются клетками макроорганизма . Однако антитоксические антитела не блокируют адгезию бактерий на поверхности клеток-мишеней и их колонизацию. Вследствие этого, искусственный антитоксический иммунитет не создает полной защиты макроорганизма и не предотвращает фиксацию бактерий на поверхности клеток-мишеней, колонизацию клеток и ткани, размножение бактерий.

В тех случаях, когда патогномоничные возбудители образуют экзотоксины (столбняк, дифтерия), антитоксины легко нейтрализуют токсические вещества, однако при первичной инфекции они могут синтезироваться слишком поздно и не в состоянии защитить организм.

При другой группе бактериальных инфекций (менингококковая инфекция, коклюш, легионеллез и др.) решающая роль принадлежит иммунному лизису и фагоцитозу бактерий. Образующиеся при этих заболеваниях IgG инициируют целый ряд антителоопосредованных биологических реакций:

а) при фиксации АТ на поверхности бактерий происходит активация комплемента по классическому варианту с образованием мембраноатакующего комплекса и последующим лизисом обнаженных участков мембран бактерий;

б) опсонизация бактерий антителами с последующим взаимодействием Fс - фрагментов антител с Fс - рецепторами макрофагов, что приводит к усилению поглотительной и периваривающей активности фагоцита;

в) образующийся комплекс «бактериальный АГ-АТ-С 1,4,2,3В» фиксируются на рецепторах макрофагов к С3В , что также ведет к усилению поглотительной активности таких комплексов фагоцитами;

г ) нейтрализация антителами антифагинов , выделяемых бактериями наружу (фактор, препятствующий образованию фагоцитами псевдоподий; фактор, препятствующий миграции макрофагов) или входящих в состав их анатомических структур (М-протеин стрептококков, капсульные вещества пневмококков и др.).

Таким образом, формирующийся при менингококковой инфекции, коклюше, легионеллезе иммунитет зависит от уровня циркулирующих IgG, содержания и активности компонентов комплемента, а также от функционального состояния фагоцитов.

Иммунный ответ при инвазии внутриклеточных микроорганизмов Внутриклеточные паразиты, способны длительно существовать внутри фагоцитов и даже размножаться в них (туберкулез, туляремия, бруцеллез, листериоз и др.).

Основными механизмами, позволяющими бактериям осуществлять внутриклеточный паразитизм являются :

• Блокада фаголизосомального слияния (микобактерии туберкулеза);
• Резистентность бактерий к действию лизосомальных ферментов (гонококки, стафилококки);
• Способность бактерий быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (листерии).

Клеточный иммунитет имеет особое значение в тех случаях, когда реакции фагоцитоза оказываются несостоятельными, вследствие чего возникает персистенция патогенных бактерий, формируется скопление лимфоидных клеток и макрофагов (гранулема). Иногда это приводит к неспецифической стимуляции макрофагов, что обусловливает повышение резистентности к другим инфекциям. Например, при высоком уровне клеточного иммунитета против туберкулеза повышается устойчивость к грибам, простейшим, бруцеллам, листериям.

Следовательно, для заболеваний с длительным внутриклеточным пребыванием и размножением возбудителя (персистенция) характерно образование гранулем в пораженной ткани. Такие бактерии становятся недоступными для действия антител и гуморальных антибактериальных факторов. Механизм саногенеза и формирования иммунитета при таких заболеваниях связан, прежде всего, с образованием цитотоксических Т-лимфоцитов, оказывающих киллинг-эффект на клетки-мишени, содержание в них паразитирующих бактерий и маркированных рецепторами MHC-I, презентирующих антигены этих бактерий. 

Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (Micobacterium tuberculosis, грибов, простейших, вирусов), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных микробов переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Для элиминации таких микробов необходим специфический клеточно-опосредованный ответ.

Особенности иммунитета при вирусных инфекциях

Цели иммунного ответа: 1) остановить проникновение вирионов в клетки, 2) уничтожить уже инфицированные клетки, чтобы снизить распространение вируса. В связи с этим, при проникновении вируса в организм развиваются иммунологические реакции двух типов; 1) направленные против вириона; 2) действующие на клетку, инфицированную вирусом. Реакции, направленные против вириона являются преимущественно гуморальными, а реакции, влияющие на клетки, инфицированные вирусом, являются клеточными и опосредуются Т-лимфоцитами.

Интерферон — группа цитокинов, которые увеличивают резистентность клеток к вирусной инфекции, обладают антипролиферативным эффектом, а также способны регулировать иммунный ответ. Различают три вида интерферонов: α — продуцируемый лейкоцитами; β — продуцируется фибробластами и γ— продуцируемый Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа.

Интерферон тормозит транскрипцию вирусного генома в клетке-хозяине и препятствует трансляции вирусной мРНК, что снижает вирусемию и облегчает завершение процесса элиминации возбудителя различными факторами специфического иммунитета. В межклеточном пространстве и крови имеется постоянный уровень интерферона, обеспечивающий естественную резистентность организма к вирусной инфекции. Уровень интерферона увеличивается в межклеточном пространстве и крови уже через 1 – 3 ч после вирусного инфецирования организма.

Эффекты IFN-α/β в период инфецирования вирусом гриппа: 1) активация противо-вирусных механизмов в неинфицированных клетках – протективный эффект, клетки приобретают невоспримчивость к вирусной инфекции; 2) активация генов с прямой противовирусной активностью.

Антивирусные эффекты IFN-α/β развиваются через несколько часов после инфецирования вирусом гриппа и длятся 1-2 дня.

Активные NK-клетки (натуральные киллеры) вступают в работу на 2-ой день после вирусного заражения. NK-клети оказывают цитотоксическое воздействие на клетки, инфицированные вирусом. IFN-γ активирует функциональную активность NK-клеток, запускает механизм их фокусированияв в очагах инфекции. NK-клетки – главные участники антителозависимой клеточной цитотоксичности (АКЦТ).

При распространении вируса от клетки к клетке или при их контакте, либо в тех случаях когда вирус интегрируется в геном чувствительной клетки, на первое место выходят клеточные иммунные реакции с участием цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров. Поскольку вирусы являются внутриклеточными паразитами, основную функцию защиты от них выполняют клеточные реакции.

Специфические Т-клетки-киллеры появляются через 2—3 дня после заражения и предшествуют появлению вируснейтрализующих антител.

В противовирусном иммунитете разрушение содержащих вирусы клеток осуществляется как Т-лимфоцитами, так и, параллельно, активированными макрофагами.

Необходимо отметить, что возбудители, размножающиеся прямо в месте внедрения (грипп),  имеют короткий инкубационный период, что может быть опасно из-за определенной инерционности развития иммунных реакций, особенно у людей с Т-клеточным иммунодефицитом, что приводит к тяжелому течению заболевания.

Специфический противовирусный иммунный ответ осуществляется при инфицировании организма вирусами и некоторыми простейшими (токсоплазма, листерия), когда антиген локализуется в цитоплазме инфицированных клеток. Преимущественно презентацией антигена в таком случае занимаются дендритные антиген-презентирующие клетки. Дендритные клетки содержатся в строме лимфатических узлов и селезенки, а также в некоторых нелимфоидных тканях: в эпидермисе кожи и слизистых оболочках воздухоносных путей, где они называются клетками Лангерганса, в слизистых желудочно-кишечного и урогенитального трактов, в интерстисиальных тканях сердца, почек и других органов.

Белковый антиген (например, вирусный капсид) в ходе процессинга расщепляется в протеосомах цитоплазмы дендритной клетки, транспортируется с помощью белков-трансмитеров к молекулам MHC I класса, где образуется его комплекс с пресинтезированной молекулой MHC I. Этот комплекс переносится через аппарат Гольджи на поверхность клетки для презентации CD8 Т-лимфоцитам. TcR CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ или Т-киллеры) распознают антиген в комплексе с MHC I при помощи молекулы CD8+ и адгезионных молекул B7 и CD28. Вторым сигналом активации ЦТЛ является секреция антиген-представляющей клеткой IL-1 в подтверждение того, что MHC I класса ассоциирована с вирусным пептидом. После активации ЦТЛ начинает секретировать IL-2, который является главным фактором роста Т-лимфоцитов, и экспрессирует рецепторы для IL-2. В результате образуется клон цитотоксических лимфоцитов с T-клеточными рецепторами (TcR), специфичными для антигена (вируса), вызвавшего данный иммунный ответ. ЦТЛ, после контакта с клеткой-мишенью, быстро убивают ее и отделяются от нее, чтобы атаковать следующую мишень. Однако в период, пока ЦТЛ связан с клеткой-мишенью при участии TcR, создаются условия фокусирования эффекторных молекул, секретируемых лимфоцитом (IL-2), точно в месте контакта клеток. Цитотоксические функции CD8 Т-лимфоцитов обусловлены секрецией пресинтезированных цитотоксинов: фрагментинов, индуцирующих апоптоз в клетке-мишени, и перфоринов, поры-образующих белков.

ЦТЛ продуцируют и выделяют:

- IFNg, активирующий макрофаги (фагоцитируют последствия работы лимфоцитов) и пролиферацию Т-х₁;

- IL-2, фактор роста Т-лимфоцитов (Т-киллеров, Т-х₁ и Т-клеток памяти), а также ускоряющий синтез MHC I и II классов антигенов и представление в комплексе с ними чужеродных антигенов;

- TNFa, увеличивающий проницаемость сосудов, но при избыточной концентрации приводящий к сосудистому шоку;

- TNFb (лимфотоксин), имеющий собственный цитотоксический эффект (приводит к механизму апоптоза).

Основные механизмы T –клеточный противовирусный иммунитета:

- CD4+T-клетки определяют развитие гуморального ответа - переключение классов антител и зрелость их аффинности;

- CD4+T-клетки осуществляют помощь в индукции цитотоксичеких CD8+ T-лимфоцитов;

- CD4+ T–клетки рекрутируют и активируют макрофаги;

- CD4+ цитотоксические T-лимфоциты распознают и убивают MHС II класса- позитивные клетки, инфицированные вирусами;

- CD8+ цитотоксические-T-клетки – главная оперативная система против вирусов - высоко эффективная и селективная; CD8+клетки распознают молекулы MHC I класса и фокусируются в местах вирусной репликации, разрушая инфицированные вирусом клетки; все клетки организма экспрессируют молекулы МНС I класса;

При Т-зависимом иммунном ответе В-лимфоциты также выступают в качестве антигенпрезентирующих клеток. В-лимфоциты своими антигенраспознающими рецепторами связываются с антигеном, поглощая (интернализируя) его. В фагосоме В-лимфоцитов антиген подвергается перевариванию. Пептиды, полученные из такого антигена, возвращаются на поверхность В-лимфоцитов в ассоциации с молекулами гистосовместимосги класса II (MHC II класса). Здесь они распознаются Т-клеточным распознающим рецептором, который имеется на поверхности CD4+ клетки. Это приводит к стимуляции CD4+ лимфоцита (хелпера) и продукции ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. Образовавшиеся интерлейкины стимулируют В-клеточную пролиферацию и дифференцировку с превращением, в конце концов, в антителопродуцирующую плазматические клетки.  

В первые 4 – 5 суток после антигенной стимуляции (инфецирование вирусом) В-клетки продуцируют и секретируют только IgM. На 14 – 16 сутки В-лимфоциты переключают синтез с IgM на IgG и далее 21 – 24 день (максимум продукции IgA) - на IgA и IgE. Таким образом, при Т-зависимом иммунном ответе индуцируется продукция иммуноглобулинов всех классов.

Aнтивирусные эффекты антител представлены в таблице .

Таблица . Aнтивирусные эффекты антител при инфецировании организма

Нейтрализация вируса, препятствующая его прикреплению к клетке-мишени; осуществляется антителами IgG во внеклеточной жидкости, IgM в крови и секреторными IgA-антителами на поверхности слизистых оболочек. Иммунные комплексы, содержащие вирус, могут связывать комплемент, что способствует нейтрализации вируса.

Вирусные инфекции, распространяющиеся гематогенно (полиомиелит, корь, эпидемический паротит, ветряная оспа), могут элиминироваться гуморальными механизмами, причем данные заболевания, как правило, характеризуется длительным инкубационным периодом.

Вирусы гриппа обладают способностью изменять состав своих иммунодоминантных областей (мишеней) в вирусных белках, что позволяет вирусу «уходить» от антител и Т-клеток. Данное свойство вируса гриппа получило название антигенный «дрейф».

Тем не менее, наличие у конкретного индивидуума нормально функционирующего клеточного звена иммунитета будет способствовать ограничению вирусного заболевания (в конечном итоге — выздоровлению) за счет лизиса инфицированных вирусом клеток и, как следствие, прекращения производства инфицированного потомства.

Выздоровление от острой вирусной инфекции обычно сопровождается формированием клеток памяти и выработкой длительного иммунитета и повторные атаки того же самого вируса становятся неэффективными.

Профилактика и лечение гриппа

Вакцинация По мнению ВОЗ, самая эффективная защита от всех инфекционных заболеваний - это вакцинация. Предупреждение гриппа посредством прививки остается первой линией обороны в нашей борьбе с этим заболеванием. Противогриппозную вакцинацию обычно проводят в период между октябрем и ноябрем. Рекомендуется производить ежегодную иммунизацию, так как было показано, что вакцины предыдущих лет менее эффективны против штаммов гриппа текущего года. Следует также помнить, что иммунитет к гриппу развивается в течение примерно двух недель после прививки. Экспертами ВОЗ проводится мониторинг изменения в антигенном составе вирусов, что помогает модернизировать вакцины для более эффективной защиты организма от новых вирусов гриппа. Вакцинацию от гриппа рекомендуется проводить инактивированной вакциной детям старше 5 лет с высоким риском тяжелого исхода, работающим взрослым и пенсионерам,  которые имеют повышенный риск соматических заболеваний.

Прививка от гриппа по состоянию здоровья показана: при ВИЧ-инфекции; первичном иммунодефиците (IgA, субклассов IgG, транзиторной гипогаммаглобулинемии, дефицит системы фагоцитоза, системы комплемента); детям с риском осложнений при наличии: хронических легочных заболеваний, в т.ч. средней тяжести и тяжелой бронхиальной астмы, болезней сердца, хронических заболеваний печени, хронических болезней почек, функциональной или анатомической асплении, длительном приеме препаратов ацетилсалициловой кислоты, лимфоме, множественной миеломе, лейкемии.

Наиболее эффективны и безопасны в настоящее время сплит-вакцины - вакцины из расщепленных вирусов, из которых удалены токсины, такие вакцины включают 4 антигена на каждый из трех типов вируса гриппа. Профилактическая эффективность вакцин этого класса колеблется в интервале от 75 до 96%. Классическим примером препаратов этого класса является вакцины «Инфлувак» (Голландия) и «Ваксигрипп» (Россия).

В зависимости от разных условий, вакцинация дает 70-90%-ную гарантию того, что человек не заболеет гриппом. Вакцинация 80% коллектива (школьников, сотрудников фирмы, предприятия) позволяет снизить заболеваемость гриппом до нулевых значений. Прививки против гриппа на 50-60% снижают заболеваемости всеми ОРЗ.

Мение, заключающемся в том, что вакцины перегружают иммунитет или вовсе подавляют его ошибочно. Это неверно хотя бы потому, что смысл вакцин состоит в стимулировании иммунитета, а не в его подавлении. С другой стороны, ежедневно с пищей, с дыханием и через кожу в организм человека поступают тысячи антигенов, не считая антигенов, порождаемых самим организмом («неправильные», лишние клетки). Введение 6, 12 или даже 15 дополнительных вакцинных антигенов не играет существенной роли и, конечно, не перегружает иммунную систему.

Противовирусные препараты Кроме вакцин в арсенале профилактических и лечебных средств имеются противовирусные препараты: гропринозин, арбидол оказывают иммуномодулирующее, интерфероногенное и антиоксидантное действие, активен в отношении вирусов гриппа А и B; рибивирин - синтетический аналог нуклеозидов с широким спектром активности против различных ДНК и РНК вирусов.

Озельтамивир (тамифлю) - селективный ингибитор нейраминидаз вирусов гриппа А и В. Применяется для лечения гриппа у взрослых и детей старше 12 лет. 1 капсула содержит 75 мг озельтамивира. Для лечения гриппа тамифлю назначают в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.  

Препараты интерферона Немаловажное значение для профилактики гриппа и других вирусных заболеваний имеют природные лейкинферон и рекомбинантные (виферон, гриппферон) интерфероны интраназально. Все препараты интерферона вызывают в клетках синтез протеинов, которые обеспечивают антивирусный и иммуномодулирующий эффект, направленный на освобождение клеток от вирусов.

Индукторы интерферона Для профилактики простудновирусных заболеваний также широко используются индукторы интерферона циклоферон (неовир) 12,5 % р-р 2 мл в/мыш 2 раза в неделю № 7 или - амиксин 1 таб. 0,125 г. по схеме: 3 таб. сразу, затем по 1 таб. через день № 7; амизон 1 таб. 0,25 г. – схема та же), активизирующие выработку клетками организма различных видов интерферона: альфа-, бета-, гамма-интерферонов. Усиленная выработка собственного интерферона обеспечивает повышение противовирусной защиты организма и оказывает иммуномодулирующее действие.

Иммуноактивные препараты разных групп, укрепляющих иммунитет: ликопид, полиоксидоний, ИРС-19, имудон, бронхомунал, рибомунил, имунофан.

Фитотерапия (иммунал) и применение гомеопатических средств (грипхель, ангингель, афлубин).

Таким образом, методами неспецифической иммунопрофилактики в период єпидемии гриппа являются:

- прием интерферона (лаферон, интерферон человеческий лейкоцитарный) или его индукторов (неовир, амиксин, циклоферон);

- применение иммуномодуляторов бактериальной природы (IRS-19, рибомунил, бронхомунал) для предсезонной иммуностимуляции;

- химиопрофилактика – прием на протяжении всего периода эпидемии изопринозина (гропринозина) или  арбидола, амиксина;

- общеукрепляющие процедуры (закаливание, иглорефлексотерапия, витаминотерапия, адаптогены (эхинацея, элеутерококк, жень-шень) имеют второстепенное значение.

Экстренная химио-профилактика гриппа:

- Гропринозин – обладает прямым антивирусным и иммуностимулирующим эффектом. Принимают во время пика заболевания с профилактической целью по 0,5 г (1 таб.) 3 раза в день в течение 7 – 10 дней.

- Арбидол – действие то же. Принимают во время пика заболевания с профилактической целью по 0,2 г (2 таб. по 0,1 г) 1 раз в день в течение 10 – 14 дней.

Грипп страшен осложнениями. На фоне гриппа могут развиться пневмония, менингит, отит, синусит, а также обостриться хронические заболевания. Поэтому при возникновении первых симптомов гриппа показан постельный режим, обильное теплое питье и легкая пища, жаропонижающие средства, например, парацетамол (панадол, колдрекс, калпол). Салицилаты и производные метамизола натрия не следует давать детям до 15 лет из-за возможных побочных действий. Применяются комплексные противопростудные препараты (фервекс, колдрекс).

Этиотропная терапия гриппа при заболевании

- Гропринозин – принимают, начиная с первых суток грппа с лечебной целью желательно после еды, таблетку можно измельчить, по 1 г (2 таб. по 500 мг, сут. доза 50 мг/кг массы тела) 3 - 4 раза в день в течение 5 – 7 дней. Лечение продолжают еще 1 – 2 дня после исчезновения симптомов. В тяжелых случаях суточную дозу можно увеличить в 2 раза до 100 мг/кг.

- Арбидол – действие то же. Принимают, начиная с первых суток грппа по 0,2 г (2 таб. по 0,1 г) 4 раза в день в течение 3 - 5 дней.

При рините используются сосудосуживающие средства (називин, тизин, назол), а с кашлем можно бороться муколитиками и отхаркивающими средствами (лазолван, проспан). Для уменьшения болей в горле, осиплости голоса можно использовать антисептики для полости рта и горла (стопангин, себедин).

Витаминотерапия активирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета.

В сезон простудных заболеваний и гриппа может быть эффективно простое лечебное и профилактическое мероприятие - ингаляция с эфирными маслами, которые обладают прогревающим и противовоспалительным эффектом (пихты, эвкалипта, лаванды), а также народные средства.

Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях, имеющих первично-хроническое течение

Второй механизм клеточно-опосредованного иммунного ответа – хроническое воспаление. Он развивается на патогены, развивающиеся внутри вакуолей клеток (некоторые бактерии, микобактерии - возбудители туберкулеза и проказы, некоторые простейшие - лейшмания). Презентацию антигена осуществляют в основном макрофаги в ассоциации с MHC II класса. Процессинг антигена происходит также, как при гуморальном иммунном ответе - в визикулярной фракции. Активированные антиген-представляющей клеткой CD4 Т-лимфоциты (Тх0) дифференцируются в Т-хелперы 1 типа при участии IL-2. Дифференцировка Тх0 именно в этом направлении определяется присутствием IL-2, продуцируемого активированными макрофагами, и  IFN, продуцируемого натуральными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие возбудители. В результате образуется клон специфических Тх1, активирующих систему мононуклеарных фагоцитов. Макрофаги получают от Тх1 два сигнала активации: IFN  секретируется Тх1 и действует через специфический рецептор, а второй сигнал исходит от мембраносвязанной формы TNF или секретируемого TNF. Хотя все макрофаги имеют рецепторы для  IFN, активироваться при контактах с Тх1 будут, в первую очередь, инфицированные макрофаги, несущие на мембране распознаваемый TcR антиген.

Итак, эффекторным механизмом при такой форме иммунного ответа является скопление привлеченных в очаг макрофагов. Причем, может происходить слияние части клеток между собой с образованием гигантской многоядерной синцитиальной структуры, в результате чего объединяются метаболические аппараты макрофагов, увеличивается продукция активных форм кислорода и лизосомальных ферментов. Если и это не помогает уничтожить возбудителя, используется другой механизм обезвреживания патогена: изоляция. С помощью фибробластов формируется фиброзная сумка (гранулема), которая может пропитываться солями кальция. Гранулема является неотъемлимой чертой хронического воспаления при персистировании инфекции. Любая форма иммунного ответа начинается с распознавания чужеродного антигена, т.е. его связывания со специфическим рецептором на мембране зрелого лимфоцита. Такие специфические рецепторы предсуществуют на лимфоцитах до встречи с антигеном. Огромное их разнообразие обеспечивает широкий репертуар клонов лимфоцитов и возможность распознать любой чужеродный антиген. Специфическое распознавание и связывание антигена с антиген-распознающим рецептором влечет за собой активацию лимфоцита, которая проявляется его усиленной пролиферацией (клональной экспансией), т.е. накоплением клона антиген-специфических лимфоцитов, и последующей дифференцировкой лимфоцитов с приобретением ими эффекторных функций. Результатом эффекторной фазы иммунного ответа является элиминация антигена при участии активированных лимфоцитов, их продуктов, а также других клеток и механизмов неспецифической защиты, вовлекаемых лимфоцитами в иммунный ответ: фагоцитирующих клеток, натуральных киллеров, системы комплемента.

Особенности иммунитета при грибковых заболеваниях

Особенности противогрибкового иммунитета зависят от морфологических свойств грибков (размеры клеток, форма), сложности их антигенного состава, изменчивости в зависимости от условий существования, формы и стадии микоза.

Большинство грибков относятся к свободноживущим организмам и только некоторые из них способны вызывать заболевания. Более того, для возникновения заболевания у человека, инфецированного грибами, необходимым условием является наличие у него иммунодефицита по полиморфноядерным лейкоцитам, Т-лимфоцитам, С 3 компоненту комплемента. Функциональными дефектами лейкоцитов является их неспособность образовывать псевдоподии (синдром «ленивых лейкоцитов»), неспособность формировать фаголизосомы (синдром Чедиака-Хигаси ), нарушение способности к продукции активных форм кислорода, обеспечивающих переваривание микроба. Дефицит по С 3 также ведет к снижению активности фагоцитов. И, наконец, наиболее часто микозы у человека возникают при низкой продукции Т-лимфоцитов (Т-супрессоров и Т-хелперов ).

Формирование иммунитета связывают с восстановлением функциональной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов и усиленной продукцией Т-лимфоцитов.

Специфические антитела образуются лишь при некоторых формах глубоких микозов. Считают, что они не принимают участия в механизмах защиты, являясь свидетелями иммунной перестройки организма.

Профилактика и лечение грибковых инфекций

Дрожжевые и плесневые грибы входят в число десяти наиболее часто выявляемых патогенов в клиниках. Около 7 % лихорадок неясного генеза в стационаре и до 50 % в онкогематологии обусловлены грибами. В Украине, где отсутствуют эпидемические очаги особо опасных грибковых инфекций, ведущее место в структуре микотической патологии занимают условно патогенные грибы.

Возбудителями микозов человека являются различные дрожжеподобные (Candida spp., Cryptococcus spp.) и плесневые (Asparagillus spp., Penicillum spp., Mucoz spp.) грибы.

Кандидоз может развиваться как эндогенное и экзогенное заболевание. В виду того, что патогенность Candida невысока, преимущественно развиваются эндогенные формы на фоне ослабления защитных сил организма.

С современных позиций рассматривают два принципиально различных механизма патогенеза кандидоза: инвазивный и неинвазивный кандидоз. Инвазивный кандидоз обусловлен внедрением нитчатой формы гриба Candida в ткани макроорганизма с развитием системного кандидоза с поражением висцеральных органов. Неинвазивный кандидоз реализуется без трансформации гриба в нитчатую форму за счет пролиферации его в просвете полого резорбирующего органа – кишечника или на поверхности кожи и слизистых оболочек. В патогенезе кандидоза играет роль развитие и углубление дисбиоза и микст-инфекций в просвете кишечника, на поверхности кожи и слизистых оболочек резорбция продуктов аномальной ферментации питательных веществ и метаболитов грибов.

В развитии рецидивирующего кандидоза играют роль как неполная эрадикация грибков со слизистой, так и реинфекция, экзогенная или эндогенная.

Классификация кандидоза по глубине поражения:

• поверхностный кандидоз с поражением слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода, толстой кишки, влагалища;
• поверхностный инвазивный кандидоз с распространением инфекции за пределы базальной мембраны, но без поражения паренхимы органов;
• глубокий кандидоз - поражение паренхиматозных органов и нервной системы. Клинические формы кандидоза Клинические формы кандидоза отличаются большим многообразием, основными из них являются:
• кандидоз кожи;
• кандидоз ногтевых валиков и ногтей;
• кандидоз слизистой оболочки рта;
• кандидоз гениталий;
• кандидоз дыхательных путей и уха;
• кандидоз пищеварительного тракта;
• кандидозный менингит;
• кандидозный эндокардит, перикардит, миокардит;
• кандидозный тромбофлебит;
• кандидозный остеомиелит, артрит, медиастинит;
• внутрибрюшные абсцессы, перитонит, абсцессы селезенки, печени, поджелудочной железы ассоциированные с Candida spp.;
• кандидозный эндофтальмит;
• кандидемия и острый гемобластозный кандидоз.

Следует отметить, что при кандидозе может поражаться практически любой орган. Наиболее часто поражаются легкие, головной мозг, брюшина, печень, селезенка. Поэтому при выявлении кандидемии обязательно дополнительное обследование для выявления очагов диссеминации (компьютерная томография органов брюшной полости, офтальмоскопия с расширением зрачка и др.).

Клинические и лабораторные признака кандидоза:

• клинические и гистологические признаки грибковых инфекций;
• гипертермия, резистентная к антибиотикам широкого спектра действия;
• положительная серологическая реакция.
• многофокусная колонизация Candida у больных, имеющих факторы риска;
• выделение грибов рода Candida из крови и других стерильных анатомических зон;
• выявление грибкового эндофтальмита;
• Факторы риска инвазивного кндидоза:
• длительная антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия;
• выделение Candida spp. из двух и более анатомических зон (исключая кровь);
• проведение программного гемодиализа;
• многократные трансфузии компонентов и препаратов крови;
• длительное нахождение в ОИТ;
• катетеризация венозных сосудов;
• длительная катетеризация мочевого пузыря;
• парентеральное питание, особенно применение жировых эмульсий;
• зондовое энтеральное питание;
• операции на органах брюшной полости, особенно по поводу перфораций полых органов и острого панкреатита;
• ожоги II-III степени, тяжелые черепно-мозговые травмы, сочетанные травмы;
• тяжелые инфекции (сепсис, перитонит, интраабдоминальные абсцессы);
• иммуносупрессивные состояния (сахарный диабет, применение иммунодепрессантов, длительное лечение кортикостероидами, химио- и лучевая терапия опухолей, ВИЧ-инфекция;
• диарея или выраженный мукозит.

Лечение микозов

В настоящее время существует 4 группы противогрибковых препаратов следующего действия: антибиотики, пиримидиновые производные, азолы, прочие.

Амфотерицин В Наиболее широкий спектр противогрибковой активности свойственен полиеновому антибиотику - амфотерицину В. Он является стандартом при лечении инвазивных микозов, но отличается высокой токсичностью. Рекомендуемая доза препарата - 0,5-1 мг/сут в течение 10-14 дней. Имеют ряд преимуществ липид-ассоциированные формы амфотерицина. Парентеральное введение амфотерицина В используют лишь в случаях инфекции грибами, не чувствительными к флуконазолу, в частности С. krusei и C. glabrata, и при аспергиллезе.

Нистатин мало всасывается в кишечнике и не выводится парентерально. Спектр его применения ограничивается назначением при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника.

Антимикотики группы пиримидина имеют ограниченный спектр противогрибковой активности.

Производными азолов являются имидазолы (клотримазол, миконазол, кетоконазол) и триазолы 1-го поколения (флуконазол, итраконазол) и 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и производные итраконазола (позаконазол и альбаконазол). Препаратам этой группы свойственны широкий спектр активности, простота в применении, ограниченная токсичность, что делает их препаратами выбора для лечения инвазивных микозов.

Флуконазол Рекомендуемая профилактическая доза флуконазола составляет 50-400 мг/сутки в зависимости от степени генерализации грибковой инфекции (в среднем 6 мг/кг/сутки).

Вориконазол    Основным отличием вориконазола от его предшественника, флуконазола, является более широкий спектр антифунгальной активности. Вориконазол блокирует синтез фермента 14a-деметилазы, связанного с продукцией эргостерола – важного компонента мембраны клетки грибов. Назначают вориконазол в дозе 0,2 – 0,4 г/сут. Внутрь или в/в, капельно.

Вориконазол отличается высокой активностью в отношении Candida spp., в том числе резистентных к флуконазолу C. krusei и C. glabrata. Установлено, что вориконазол обладает высокой активностью in vitro и против других дрожжевых возбудителей микозов, например Cryptococcus neoformans, Trichosporon asahii и Saccharomyces cerevisiae. Вориконазол высокоактивен против Aspergillus spp., в том числе резистентных к амфотерицину В A. terreus и A. nidulans. На некоторые виды этих возбудителей, в том числе A. fumigatus и A. flavus, вориконазол действует фунгицидно. При этом препарат активен против штаммов A.fumigatus, резистентных к итраконазолу. В отличие от амфотерицина В и итраконазола вориконазол обладает фунгицидной активностью против Scedosporium и Fusarium spp. Кроме того, установлена клиническая эффективность вориконазола в лечении инфекций, обусловленных Alternaria, Cladosporium, Fonsecaea, Paecilomyces spp. и другими резистентными ко многим антимикотикам возбудителями.

Равуконазол имеет химическую структуру, сходную с флуконазолом и вориконазолом. Имеет широкий спектр активности, включая полирезистентные штаммы. Активен в отношении Candida spp., включая С. krusei и C. glabrata, а также Scedosporium spp., Aspergillus spp. и Cryptococcus neoformans. Равуконазола назначают в дозе 5 и 10 мг/кг/сут

Интраконазол в концентрации в 100 раз меньшей чем кетоконазол подавляет включение 14С-ацетата в эргостерин клеток гриба, чем достигается фунгицидное или фунгистатическое действие. Активность препарата показана при инфекциях, вызванных Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Cryptococcys neoformans, Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii при различных путях заражения. Интраконазол хорошо проникает и распределяется в органах и тканях, где его концентрация в 2-5 раз выше уровня в плазме. Препарат применяется для лечения поверхностных системных микозов. Побочные реакции при лечении интраконазолом (5-8%) регистрируются в 3-5 раз. Интраконазол назначают по 100 мг ежедневно в течение 15 дней.

Тербинафин (ламизил) - препарат с широким спектром действия, активен в отношении дерматофитов, плесеней( в том числе и аспергилл ), диморфных грибов, с первичным фунгицидным действием и очень высокой активностью при системных микозах. Тербинафин назначают в дозе 250 мг в день в течение четырех недель.

Позаконазол является дериватом итраконазола. Препарат имеет очень низкую растворимость в воде, в настоящее время он доступен только в форме для приема внутрь. Позаконазол отличается широким спектром активности. Имеет высокую активность в отношении дрожжей, включая Candida spp. и Cryptococcus neoformans, а также большинства мицелиальных возбудителей микозов, в том числе полирезистентных Scedosporium и Fusarium spp. Важной особенностью позаконазола является его отличная от большинства других антимикотиков активность против возбудителей зигомикозов – Rhizopus, Mucor и Absidia spp.

Альбаконазол – наименее исследованный препарат из представленных азолов. Характеризуется широким спектром активности in vitro, действует против Candida spp., Aspergillus spp. и Paecilomyces spp.

Эхинокандины являются новым классом антимикотиков с отличным от других антимикотиков механизмом действия, связанным с блокадой синтеза 1,3-b-D-глюкана – важного структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. В связи с тем что 1,3-b-D-глюкан отсутствует в организме человека, эхинокандины обладают очень хорошей переносимостью с минимальным количеством нежелательных явлений.

Каспофунгин – полусинтетический водорастворимый липопептид, получаемый при ферментации продуктов жизнедеятельности гриба Glarea lozoyensis. Каспофунгин проявляет фунгицидную активность против Candida spp., включая резистентные (C. krusei) и со сниженной чувствительностью (C. glabrata) к азолам или резистентные к амфотерицину В (C. lusitaniae) штаммы. Каспофунгин не активен в отношении Cryptococcus neoformans, фунгистатически действует на Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger и A. Terreus. Каспофунгина назначают в дозе 70 мг в первый день, затем – 50 мг в сутки.

Микафунгин является синтетическим препаратом, получаемым при химической переработке продуктов жизнедеятельности гриба Coleophoma empedri. Обладает широким спектром активности in vitro, который включает C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, в том числе резистентные к азолам и амфотерицину В штаммы. Активен в отношении Aspergillus spp., хотя и не оказывает на них фунгицидного действия. Как и все эхинокандины, микафунгин не активен против Cryptococcus, Fusarium и Trichosporon spp.

Анидулафунгин обладает спектром активности, сходным с каспофунгином и микафунгином. Обладает высокой активностью in vitro в отношении Candida spp., включая штаммы, резистентные к флуконазолу и итраконазолу, менее активен против C. famata и C. parapsilosis. В отношении Aspergillus spp. анидулафунгин более активeн, чем итраконазол и амфотерицин В.

При проведении длительной антибактериальной терапии требуется профилактика грибковых инфекций. Широко применяемым профилактическим препаратом является нистатин. Однако он эффективен для профилактики кандидоза только в просвете кишечника. Системная абсорбция его не превышает 3-5%. Поэтому препаратами выбора следует считать препараты из группы триазолов (флуконазол, итраконазол), назначаемые однократно в ударных дозах.

В профилактике кандидоза у лиц, страдающих тяжелыми заболеваниями, которые рассматриваются в качестве предрасполагающих факторов (сахарный диабет, иммунодефицитные состояния), эффективны только системные азольные препараты и амфотерицин. При выборе системного антимикотика следует отдавать предпочтение триазолам: флуконазолу и итраконазолу.

При лечении беременных женщин местные антимикотики по показаниям можно назначать только во II и III триместрах. Системные антимикотики при беременности не рекомендуются.

Особенности иммунитета при протозойных заболеваниях

Для возбудителей протозойных инфекций характерно чрезвычайное разнообразие антигенного состава. Особенности обусловлены внутриклеточной локализацией возбудителей, изменчивостью их поверхностных антигенов, наличием антигенов, общих с антигенами клеток человека, иммуносупрессивными свойствами паразитов. К тому же большинство этих возбудителей имеют довольно сложный механизм жизненного цикла, что еще более затрудняет иммунную защиту. . К этому следует добавить то обстоятельство, что сами возбудители наделены иммуносупрессорным действием, а также то, что при данных патологических процессах реализуется выраженный поликлональный митогенный эффект, истощающий защитные возможности иммунной системы, не формируя резистентности.

При протозойных заболеваниях могут образовываться Ig М и IgG , но специфичность их крайне низка вследствие их образования в результате поликлональной активации В-лимфоцитов и антигенной изменчивости паразитов.

Выздоровление наступает при активации Т-лимфоцитов (Тс, Тh). Полноценный постинфекционный иммунитет формируется очень редко.

Особенности иммунитета при глистных инвазиях

Глистные инвазии (аскаридоз, трихинеллез) способствуют стимуляции синтеза IgE. На месте внедрения возбудителя образуется инфильтрат, состоящий из эозинофилов, базофилов и тучных клеток. В некоторых случаях паразитическим червям удается избежать распознавания благодаря слою перекрестно-реагирующих антигенов с организмом хозяина.

Индукция специфических иммунных реакций при инфекциях может быть причиной формирования иммунопатологических состояний (аллергические, аутоиммунные реакции и иммунологическая недостаточность).

Так, при внезапном высвобождении больших количеств антигенов в результате гибели микроорганизмов в сенсибилизированном организме образуются иммунные комплексы, вызывающие аутоиммунные гломерулонефриты. Это осложняет течение стрептококковых, пневмококковых и стафилококковых инъекций. Токсические иммунные  комплексы могут образовываться и при персистируюших вирусных инфекциях. Особенно четко это проявляется при остром вирусном гепатите А, когда гибель гепатоцитов проявляется типичными клиническими симптомами, совпадающими с началом иммунного ответа. Появление антител в избытке антигена приводит к образованию токсических иммунных комплексов, а возникновение иммунных комплексов в избытке антител при разрушении инфицированных клеток приводит к элиминации возбудителя.

Большинство глистных инвазий сопровождается аллергическими реакциями, чаще  иммунокомплексными (тип III) или клеточными (тип IV). Встречаются такие атопические реакции (тип I) при аскаридозе, крапивнице и бронхиальной астме.

Аутоиммунные реакции часто сопровождают  инфекционные з